Preeclampsia. La principal causa de nacimientos prematuros y de mortalidad en el embarazo.

La preeclampsia, definida como hipertensión arterial que usualmente debuta (o agrava la hipertensión pre-gestacional) a las ≥20 semanas de embarazo, es un síndrome inducido por la gestación. A pesar de avances en la fisiopatología y manejo, la preeclampsia sigue afectando hasta 7% de todos los embarazos, y es una de las principales causas de mortalidad materna y perinatal en países en desarrollo y desarrollados.

Aunque en la fisiopatología de la preeclampsia intervienen diversos factores, el más importante es la instauración de una insuficiencia placentaria. Esta es responsable de la inducción de un estado anti-angiogénico en la gestante y del desarrollo de una disfunción endotelial en diversos órganos que desencadena las manifestaciones clínicas de la enfermedad.

En los últimos años los criterios diagnósticos han sido actualizados y se ha propuesto el uso de nuevos marcadores, como el ácido úrico o los factores reguladores de la angiogénesis. Estas nuevas herramientas permiten un diagnóstico rápido y un manejo clínico adecuados, que son cruciales para minimizar el desarrollo de complicaciones.

Preeclampsia

La preeclampsia es un síndrome multisistémico de severidad variable, específico del embarazo caracterizado por una reducción en la perfusión sistémica generada por vasoespasmo y activación de los sistemas de coagulación. Suele presentarse después de la semana 20 de gestación, durante el parto o en las dos semanas posteriores a este.

Factores de riesgo

La probabilidad de preeclampsia con manifestaciones severas aumenta de manera sustancial en mujeres con historia de preeclampsia, diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, síndrome de anticuerpos anti-fosfolípidos, obesidad, hipertensión crónica o embarazo múltiple.

La preeclampsia usualmente es más frecuente en primigrávidas. Es probable que por un mecanismo inmune, la futura madre "aprenda" a tolerar los antígenos paternos presentes en el líquido seminal; la exposición limitada al esperma contribuiría como factor de riesgo para que la paciente desarrolle preeclampsia.

Ello explicaría porqué las mujeres con exposición limitada al esperma (primer coito y embarazo, embarazo tras inseminación artificial, multíparas que cambian de pareja) presenten mayor riesgo de preeclampsia.

Estudios previos han demostrado asociaciones significativas entre preeclampsia y variantes del ADN en la cadena alfa 1 del colágeno (COL1A1), interleuquina-1 alfa (IL1A)(22), mutación del factor V Leiden, mutaciones de la sintetasa del óxido nítrico endotelial, antígeno leucocitario humano y de la enzima convertidora de angiotensina.

Etiología

Se han descrito muchos mecanismos patológicos para la aparición de la preeclampsia pero aún la etiología no está totalmente clara. El principal mecanismo descrito que la explica es la invasión trofoblástica anormal de los vasos uterinos. También se ha descrito la intolerancia inmunitaria entre tejidos maternos y fetoplacentarios, mala adaptación de la madre a cambios inflamatorios y cardiovasculares del embarazo normal e influencias genéticas

Propuesta de la etiología y fisiopatología de la preeclampsia

Fisiopatología

Existe un defecto en la placentación y un fallo en la reorganización de las arterias espirales lo que conlleva a liberación de factores tóxicos circulantes con disfunción endotelial, vasoconstricción y estado de hipercoagulabilidad. Como resultado de este procedimiento se produce hipertensión arterial, lesión glomerular con proteinuria, trombocitopenia, hemolisis, isquemia hepática, isquemia de sistema nervioso central y por último eclampsia con convulsiones.

En la fisiopatología de la enfermedad pueden distinguirse 2 etapas: una primera etapa, que transcurre entre el primer y segundo trimestres, en la que se instaura una disfunción placentaria; y una segunda etapa, a partir del tercer trimestre, en la que se produce la respuesta materna a dicha disfunción.

Primera etapa: Disfunción placentaria

En el proceso fisiológico de la placentación, un grupo de células placentarias, los citotrofoblastos extravellosos, adquieren capacidad invasiva y migran hacia la decidua y primer tercio del miometrio materno, donde participan en el remodelado de las arterias espirales. En concreto, algunos citotrofoblastos se transforman en células con fenotipo endotelial, sustituyen al endotelio original materno y modifican el estroma, volviéndolo más laxo. Como consecuencia, las arterias espirales se convierten en vasos sanguíneos con un diámetro mayor y que oponen una menor resistencia al flujo sanguíneo, lo que asegura una perfusión placentaria adecuada para el desarrollo normal del feto.

Sin embargo, en la PE los citotrofoblastos muestran una capacidad invasiva limitada y mantienen el fenotipo progenitor, por lo que no alcanzan el miometrio y no son capaces de transformar el endotelio materno. De este modo, las arterias espirales mantienen un calibre reducido y una resistencia aumentada, limitando el flujo sanguíneo desde la madre al feto. La isquemia resultante provoca lesiones en la placenta (formación de nudos sincitiales, necrosis, fibrosis, eritroblastosis) que acentúan la disfunción placentaria.

Con respecto a cuál es la causa primaria que origina la alteración de la placentación, se ha planteado la contribución de factores de diversa etiología. En primer lugar, se considera la existencia de una predisposición genética, de modo que se han identificado varios genes asociados con la enfermedad. Estos genes, de origen tanto materno como fetal, desarrollan funciones importantes durante la placentación (crecimiento y diferenciación celular, interacción intercelular, regulación de la respuesta inmunológica, entre otras), por lo que la presencia de determinados polimorfismos puede alterar este proceso.

Por otro lado, se han descrito alteraciones del sistema inmunológico que podrían estar implicadas en el desarrollo de la enfermedad. De este modo, se ha descrito que las células natural killer uterinas que participan como reguladoras de la placentación muestran un fenotipo aberrante en gestantes con PE, lo que puede impedir una interacción adecuada con los citotrofoblastos y bloquear el remodelado de las arterias espirales.

Además, durante la gestación el organismo favorece la proliferación de linfocitos con actividad reguladora generando un «estado inmunológico tipo Th2», lo que asegura una cierta inmunosupresión que evita la reacción materna frente a los antígenos fetales. Sin embargo, en la PE se ha demostrado un aumento de linfocitos Th1 y Th17, subpoblaciones que mediante la producción de citocinas inducen un estado proinflamatorio que favorece la incompatibilidad maternofetal. En algunos casos, también se ha demostrado una relación entre la enfermedad y la producción de autoanticuerpos capaces de activar el receptor de angiotensina ii tipo 1, lo que provoca hipertensión y agrava la respuesta inflamatoria.

Finalmente, factores ambientales también desempeñan su papel. Así, un elevado estrés oxidativo puede provocar lesiones placentarias y, en combinación con un estado proinflamatorio e hiperlipidemia, puede contribuir a la aterosis de las arterias espirales y acentuar el bloqueo del flujo sanguíneo.

Segunda etapa : Inducción de un estado antiangiogénico

La reducción de la perfusión placentaria provoca fluctuaciones en la tensión de oxígeno, dando lugar a una sucesión de fases de hipoxia y de reperfusión que agravan el estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria.

Como consecuencia se desencadena una alteración en la producción de factores de origen placentario, de manera que disminuyen los factores con actividad angiogénica, como el factor de crecimiento del endotelio vascular A (VEGF-A) o el factor de crecimiento placentario (PlGF); mientras que aumentan los que presentan actividad antiangiogénica, como la tirosina cinasa tipo fms 1 soluble (sFlt-1) o la endoglina soluble. En un embarazo normal, VEGF-A y PlGF estimulan la angiogénesis y regulan la función endotelial a través de la unión a sus receptores específicos, entre ellos el Flt-136. En la PE el exceso de sFlt-1, que es la forma truncada del receptor Flt-1, actúa como antagonista del VEGF-A y PlGF circulantes. De este modo los secuestra y bloquea su actividad, induciendo un estado antiangiogénico en la gestante.

El balance antiangiogénico en conjunto con el resto de los factores involucrados (predisposición materna, estrés oxidativo, respuesta inflamatoria, presencia de autoanticuerpos, hiperlipidemia, etc.) contribuye a una disfunción endotelial que en última instancia es responsable de las manifestaciones clínicas de la PE: hipertensión, proteinuria, disfunción hepática, alteraciones neurológicas y alteraciones hematológicas.

Angiopoyetina-2 plasmática en el segundo trimestre, como predictor del desarrollo de preeclampsia.

Las angiopoyetinas (angiopoyetina 1 y angiopoyetina 2) actúan durante las fases finales de la angiogénesis moldeando el desarrollo de la vasculatura sanguínea y linfática. La angiopoyetina (ANG)-1 tiene una actividad mitogénica débil, causa la maduración de células endoteliales y estabilización tisular.

La ANG-2 es el antagonista natural del ANG-1 en las células endoteliales, inhibe la estabilización y la maduración vascular, lo que permite mayor plasticidad endotelial y mejor respuesta ante el estímulo del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). La ANG-1 y ANG-2 se unen al mismo receptor 2 de cinasa de tirosina (Tie-2) específico de las células endoteliales y hematopoyéticas, el cual es activado por la ANG-1 y bloqueado por la ANG-2.

En la preeclampsia, se considera que los cambios en los factores de crecimiento angiogénicos preceden a las manifestaciones clínicas. Se ha descrito que las concentraciones de factor de crecimiento placentario y endoglinas están disminuidas entre las 14 y 21 semanas. Se ha demostrado la presencia de concentraciones significativamente más bajas de ANG-2 durante el tercer trimestre en preeclámpticas comparado con embarazadas sanas. Las concentraciones plasmáticas de ANG-2 en las embarazadas sanas son marcadamente más elevadas al compararlas con mujeres no embarazadas y regresan a valores similares a los de las controles no embarazados después del parto. Se ha propuesto un papel clave para la ANG-2 en el desarrollo del embarazo y la aparición de las complicaciones.

Durante las últimas dos décadas, se han analizado varios marcadores biofísicos y bioquímicos como predictores de preeclampsia. Los factores involucrados en el balance angiogénico han sido sugeridos como marcadores potenciales. Las angiopoyetinas tienen el potencial de ser uno de estos marcadores para el desarrollo de preeclampsia debido a su gran importancia durante la implantación y desarrollo placentario. Los resultados de la presente investigación aportan evidencia de un aumento de las concentraciones de ANG-2 en el segundo trimestre en embarazadas que posteriormente desarrollaron preeclampsia y que esta tiene una importante capacidad de discriminar entre las embarazadas que desarrollan preeclampsia y las que no.

Aunque la causa de la preeclampsia es aún desconocida, se conoce que el origen de esta condición es la placenta. Se han analizado varias sustancias para evaluar si permiten predecir la aparición del síndrome.

Las angiopoyetinas son parte integral de la vasculogénesis y angiogénesis. Este proceso de neovascularización es iniciado por factores angiogénicos, que representan un papel fundamental en el crecimiento y desarrollo de la placenta. La ANG-2 es un inhibidor de la ANG-1 / Tie2, y altera la interacción entre las células endoteliales y los pericitos. Los capilares fetales que se ubican inmediatamente por debajo de las células trofoblásticas pueden ser las células blanco de a ANG-2 producida por el trofoblasto. Sin embargo, para que esto ocurra, la ANG-2 tendría que pasar hacia la capa de sinciciotrofoblasto subyacente. Esto es posible con otras sustancias como la gonadotropina coriónica, producida por el sinciotrofoblasto, que se encuentra en la circulación fetal.

En la placenta, el ARNm y la proteína de la ANG2 son expresados en grandes cantidades en el primer trimestre, siendo la placenta probablemente la principal fuente, pero la expresión disminuye marcadamente hacia el término del embarazo. Existe una marcada angiogénesis en el embarazo temprano caracterizada por el crecimiento de las ramas vasculares. El control del crecimiento y la extensión de las ramificaciones vasculares probablemente dependen de la interacción entre los factores locales, que incluyen ANG-1, ANG-2, VEGF y la cinasa de tirosina soluble similar al FMS (sFLT-1), producidos por la placenta. Este balance puede ser alterado por condiciones patológicas, ya que en el tercer trimestre la expresión de ANG-2 placentaria disminuye en embarazadas con preeclampsia establecida. También, las concentraciones circulantes disminuyen tanto en la preeclampsia como en la hipertensión inducida por el embarazo.

Los mecanismos detrás del incremento de las concentraciones de ANG-2 antes de la aparición de la preeclampsia aún son desconocidos. En embarazos complicados con preeclampsia, generalmente se ha considerado que la placenta está bajo condiciones de hipoxia. Esto se considera así por los resultados de la disminución del aporte de sangre materna, la cual es secundaria a la conversión incompleta de las arterias espirales endometriales por la migración del trofoblasto extravelloso, que no logra invadir los segmentos endometriales de estas arterias. Esto puede llevar a una marcada desviación (a favor de la ANG-2) cuando las vellosidades terminales son sometidas a condiciones de hipoxia. Se ha demostrado que la hipoxia aumenta la expresión del ARNm de la ANG-2 y del VEGF, pero no de la ANG-1 o del TIE 2.

Existen dos posibles razones para esto:

Primero, la tensión de oxígeno en el espacio intervelloso durante el primer y segundo trimestre del embarazo es más baja en comparación con el tercer trimestre. Por lo tanto, las células podrían responder en forma diferencial a la tensión de oxígeno en cada uno de los trimestres. Es conocido que las concentraciones de enzimas antioxidantes en las vellosidades se incrementan con el progreso del embarazo y, por lo tanto, el oxígeno produce la muerte de sinciciotrofoblasto en el primer trimestre.
Segundo, estas variaciones también son dependientes de las diferencias en la extensión y madurez de los vasos sanguíneos en el árbol velloso durante las diferentes fases del embarazo. La proporción de los vasos asociados a pericitos en las vellosidades es mayor al término del embarazo que en el primer y segundo trimestre.

Criterios diagnósticos

Dentro de los criterios para dar el diagnóstico de preeclampsia se encuentran:

Hipertensión arterial: definida como tensión arterial sistólica≥140mmHg y/o tensión arterial diastólica≥90mmHg, medida en 2 ocasiones separadas al menos por 4h, a partir de las 20 semanas de gestación en una mujer sin hipertensión previamente diagnosticada; o bien una tensión arterial sistólica≥160mmHg y/o tensión arterial diastólica≥110mmHg, medida en 2 ocasiones separadas por unos minutos.
Proteinuria: definida como la excreción de≥300mg de proteína en orina de 24h; o un cociente proteína/creatinina≥0,3 (medidas ambas en mg/dL). Debido a la variabilidad de los métodos cualitativos, se desaconseja la determinación de proteinuria con tiras reactivas, salvo en ausencia de métodos cuantitativos disponibles, en cuyo caso se consideraría proteinuria a partir de un valor de 1+ en proteínas.

Dentro de los criterios de severidad se encuentran:

Presión arterial mayor a 160/110mmHg en al menos 2 tomas con al menos 4 horas diferencia más dos de los siguientes: o Proteinuria mayor a 5g en orina de 24 horas. o Creatinina sérica mayor a 1.2mg/dl.
Dolor epigástrico o de hipocondrio derecho intenso y persistente.
Oliguria menor a 500ml en 24 horas.
Trombocitopenia por debajo de 100 000.
Alteración en las pruebas de función hepática con valores que doblan su nivel normal.
Trastornos visuales. Caracterizados principalmente por fosfenos o la presencia de tinnitus o acufenos.
Cefalea.
Edema pulmonar

Síndrome de HELLP

Es una forma de preeclampsia severa con mayor gravedad la cual se describe por los siguientes signos clínicos:

Plaquetas por debajo de 100 000.
Transaminasas elevadas.
Aumento de la LDH.
Hiperbilirrubinemia (hemolisis).
Hiperuricemia por fallo renal agudo

Tratamiento de preeclamsia con criterios de severidad

Se considera indicación de parto, todas las pacientes que tengan más de 34 semanas de gestación y que presenten criterios de severidad, debido a que el parto disminuye las posibilidades de que se presenten complicaciones graves asociadas con la disfunción multisistémica . En algunos casos seleccionados de pacientes con menos de 34 semanas de gestación, se podría considerar un manejo expectante para lograr prolongar el tiempo del feto intrautero y así garantizar mayor madurez fetal y disminuir las complicaciones neonatales potencialmente asociadas, con la administración de corticoesteroides prenatales. Además se recomienda esta estrategia de manejo en los casos donde las alteraciones de laboratorio son transitorias, y en casos donde solo exista la hipertensión arterial mayor a 160 mmHg sistólica o 110 en la diastólica, como único criterio para la enfermedad severa . Se consideran contraindicaciones absolutas para el manejo expectante en pacientes con preeclampsia severa, en fetos con edades no viables y cuando existe inestabilidad materna o fetal.

Tratamiento de preeclamsia sin criterios de severidad

Igual que las pacientes con criterios de severidad, en estos casos, el tratamiento definitivo dependerá de la edad gestacional que presente la paciente a la hora de ser valorada y del estado hemodinámico materno y fetal. Para casos en donde la edad gestacional sea mayor de 36 semanas y por ende sea un feto a término, se considera que el mejor tratamiento es la inducción del parto, debido a que este plan de manejo, reduce el riesgo de sufrir complicaciones si se permite la extensión de semanas de gestación y son menores que los beneficios garantizados. Además que en temas de costos, los estudios asocian menor costo con la inducción, comparado con un manejo expectante con continuo monitoreo.

Para pacientes que tienen menos de 33 semanas, los estudios recomiendan iniciar un manejo expectante, debido a que se obtienen mayores beneficios con este manejo en lugar de favorecer un parto prematuro. Este manejo expectante se basa en realizar una evaluación completa de estudios de imageneológicos, laboratorio, toma de signos vitales para valorar estado hemodinámico, evaluación de bienestar fetal y corticoesteroides prenatales . Se deben repetir los exámenes de laboratorios al menos dos veces por semana. Ya que algunas pacientes podrían tener el riesgo de padecer el síndrome de HEELP, que se caracteriza por alteración hepática, anemia hemolítica y trombocitopenia.

No se recomienda la dieta hiposódica ni el reposo en cama absoluto, debido a que no existe evidencia de que esto mejore el resultado final. Se iniciará tratamiento antihipertensivo, solo en casos donde la presión supere los 160 mmHg en la presión sistólica o los 110 mmHg en la presión diastólica, debido a que el inicio de medicamentos con cifras menores a estas últimas, no disminuyen la morbimortalidad asociada, ni mejora el curso de la patología. Para las pacientes que fueron tratadas de forma expectante, se optará por la inducción del parto en el momento en que se cumplan 37 semanas de gestación o ante la presencia de complicaciones que sometan a la paciente a una preeclampsia con criterios de severidad.

Tratamiento posparto

Debido a la terapia con fluidos durante el parto, a la vasoconstricción sistémica postparto, al paso de líquido desde el espacio extracelular y al posible efecto secundarios de medicamentos analgésicos como AINES, existe un aumento en la presión arterial durante este periodo en comparación con la presión presente antes y durante el parto.

Estos mecanismos descritos, en las pacientes que padecen de preeclampsia, podrían generar complicaciones cardiovasculares. En caso de que existan presiones arteriales elevadas durante el posparto, se debe iniciar un manejo terapéutico, sin esperar a que se presenten valores de presiones severas. El tratamiento se vuelve agresivo, debido a que ya no existen posibles alteraciones en la perfusión placentaria. Por lo tanto, se inicia tratamiento en aquellas mujeres que presenten una presión arterial sistólica mayor a 110 mmHg la sistólica, o una presión diastólica mayor a 70 mmHg . Se pueden utilizar antihipertensivos orales, similares a los medicamentos usados en el resto de la población. Con respecto a las mujeres que están dando lactancia, los bloqueadores de canales de Calcio, bloqueadores alfa y beta adrenérgicos, e inclusive los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, suelen ser seguros durante la lactancia.

Referencias Bibliográficas

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